С начала Великой Отечественной войны Андрей Кириллович Смирнов командовал 18-й армией Южного фронта. Войска вели тяжёлые оборонительные бои в Западной Украине, Молдавии, на р. Днепр и в Северной Таврии. В ходе Донбасско-Ростовской оборонительной операции основные силы 18-й армии с севера окружил противник. По некоторым данным, Сталин предлагал Смирнову эвакуироваться на самолете, но офицер отказался: «Я уйду вместе с последним солдатом, армию не брошу». При попытке прорыва из окружения генерал-лейтенант вместе с однополчанами погиб в бою 8 октября 1941 года близ с. Поповка (ныне с. Смирново, Запорожской области), где и был похоронен. По одной из версий, в критический момент, чтобы не попасть в плен, Смирнов застрелился.